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重磅!新冠病毒疫苗上市僅一步之遙? 康希諾生物與陳薇團隊再推權威數據!全球三大新冠病毒疫苗最新進展

放大字體  縮小字體 發布日期:2020-07-21  來源:21世紀經濟報道  作者:21記者  瀏覽次數:963


 7月21日康希諾生物發布公告稱,題為《重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)在18歲及以上健康成年人中的免疫原性和安全性:一項隨機,雙盲,安慰劑對照的II期試驗》,關于重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)(Ad5-nCoV)臨床試驗II期研究結果的研究論文已發表于《柳葉刀》。

結果顯示,重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)在每劑 5×1010病毒顆粒數的劑量下是安全的。單針免疫后,絕大多數受試者體內激發了顯著的免疫反應。

 
該款疫苗由康希諾生物與軍科院生物工程研究所聯合開發,并已于6月25日獲得軍隊特需藥品批件。
 
目前,康希諾生物與軍科院生物工程研究所聯合開發的Ad5-nCoV也是國內唯一使用重組載體技術路線進行研發的新冠疫苗,與牛津大學-阿斯利康也已進入新一期臨床的在研疫苗屬同類作用機理,這是中國疫苗企業首次與跨國疫苗企業同臺競爭。

激發顯著免疫反應
 
康希諾公告稱,這是在中國武漢市開展的一個單中心隨機,雙盲,安慰劑對照重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)II期臨床試驗。受試者為18 歲及以上健康成人,HIV檢測陰性,同時無新冠病毒SARS-CoV-2感染。招募的合格受試者被隨機分配到1×1011病 毒顆粒劑量組,5×1010病毒顆粒劑量組或者安慰劑組。
 
研究人員以2:1:1(中劑 量,低劑量,安慰劑)的比例分配受試者,隨機列表(分段長度為4)由獨立的統計人員生成。受試者手臂肌肉單針注射免疫疫苗。受試者,研究者和實驗室分析的 工作人員均在盲態下進行研究。主要的免疫原性指標為28天時用酶聯ELISA方法 檢測到的抗體Receptor Binding Domain (RBD)的幾何平均滴度(GMT),主要的安 全性指標為14天內出現的不良反應。所有參加該臨床試驗的受試者(接種一劑)都已包括在主要和次要的安全性分析內。
 
此次,共招募了603 名志愿者,并在2020 年4 月11 日和2020 年4 月16 日之間進行了嚴格 的篩查。508 名合格受試者,其中中劑量組(1*10¹¹)253人,低劑量組(5*10¹?)129人,對照組126人,結果表明中劑量組的ELISA抗體峰值為656.6,低劑量組的ELISA抗體峰值為571,兩個劑量組的血清抗體陽轉率分別為96%和97%;從ELISA抗體水平來看,中劑量組略高于低劑量組,說明低劑量組單針就可以激發有效的抗體應答。
 
腺病毒載體疫苗可以激發有效的細胞免疫,同樣在II期臨床中,看到很好的細胞免疫結果。中劑量組和低劑量組IFN γ-ELISpot的反應率分別為90%和88%。細胞免疫可以有效的清除感染細胞,體液免疫可以阻止病毒感染細胞,低劑量組(5*10¹?)體液免疫的陽轉率為96%,細胞免疫的陽轉率為88%。
 
疫苗的研發已經經歷過減毒疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、結合疫苗、重組蛋白疫苗等技術不斷迭代過程,當前以DNA 疫苗、mRNA 疫苗、重組載體疫苗等新技術路徑開始不斷涌現。在全球疫苗競賽中,mRNA疫苗和病毒載體疫苗走在了研發前列。
 
與中國其他企業采用的傳統滅活技術研發路線不同,康希諾生物與軍科院采用腺病毒載體的創新技術路徑開發的重組新型冠狀病毒疫苗。該疫苗屬于腺病毒載體疫苗,其工作原理是讓腺病毒載上新型冠狀病毒的特殊致病抗原而進入人體細胞,從而合成針對新冠病毒的抗體。腺病毒載體疫苗技術相對成熟,康希諾生物與陳薇院士在2017年使用該技術成功研發了埃博拉病毒病疫苗。
 
腺病毒載體疫苗與其他技術路線的疫苗相比呈現出的優勢在于,它既可誘導體液免疫應答,也可以誘導細胞免疫應答。就新冠疫苗的研發考慮,細胞免疫和體液免疫在預防和清除病毒中共同起關鍵作用,其中體液免疫的作用是阻止新冠病毒感染宿主細胞,細胞免疫的作用是清除新冠病毒感染的細胞。
 
今年3月16日獲批率先進入I期臨床試驗,4月12日在全球率先進入II期臨床試驗。
 
根據Ad5-nCoV在《柳葉刀》已公布的I期臨床數據顯示:該疫苗接種后28天可耐受,并具有免疫原性。健康人中,對SARS-CoV-2的體液反應在接種后第28天達到峰值,接種后第14天產生快速的特異性T細胞反應。同時,在所有不良反應報告中,大多數志愿者出現的不良反應為輕度或中度的,并且在接種后28天內沒有出現嚴重不良反應的報告。

已獲特需藥品批件
 
6月11日,康希諾生物與軍科院生物工程研究所陳薇院士團隊聯合開發的Ad5-nCoV率先完成II期臨床試驗揭盲,試驗數據證實其具有良好的安全性,及較高的體液免疫及細胞免疫應答水平。
 
6月25日,Ad5-nCoV獲得中央軍委后勤保障部衛生局頒發的軍隊特需藥品批件,有效期一年。根據相關法規,該疫苗現階段僅限軍隊內部使用,未經軍委后保部批準,不得擴大接種范圍。
 
值得注意的是,此前腺病毒載體開發路線一度受質疑。2020年5月,牛津大學納菲爾德醫學系的詹納研究所牽頭研發的新冠疫苗ChAdOx1 nCoV-19公布了動物實驗數據后,因數據顯示接受疫苗接種的猴子鼻腔中的病毒量與實驗中未接種疫苗的猴子相同,該片面信息被誤讀為該疫苗研發失敗,一時間,市場充斥著對腺病毒載體技術路線進行疫苗研發的質疑聲。但不久后,英國制藥巨頭阿斯利康(Astra Zeneca)表示,其已與牛津大學達成首批至少4億劑疫苗的供應協議。同時,該款疫苗已在英國、美國及巴西等地啟動III期臨床試驗,成為全球研發進展最快的新冠疫苗之一。
 
Ad5-nCoV獲得中央軍委后勤保障部衛生局頒發的軍隊特需藥品批件,證明了該疫苗具有預防新冠病毒的潛力。這也是《疫苗管理法》2019年12月1日正式施行以來,首次系統規定了疫苗緊急使用制度。
 
如果嚴格按照藥品管理法的規定,要完成疫苗的Ⅰ期、II期、III期臨床試驗,然后最終通過嚴格的審評審批,一款疫苗才能上市。但《疫苗管理法》規定,如出現特別重大突發公共衛生事件時,經有關部門論證同意后,可以在一定范圍和期限內緊急使用。
 
國務院聯防聯控機制疫苗研發專班專家組副組長、中國工程院院士王軍志介紹稱,疫苗研發中I期臨床主要是安全性的指標的觀察;II期臨床是免疫原性和安全性指標的觀察;III期臨床主要是在流行的人群中、流行的區域中,觀察疫苗是否能夠防止人感染,保護率的觀察。完成III期臨床也是我們國家在疫苗最終研發成功最為關鍵的要素。
 
除了康希諾新冠疫苗完成Ⅱ期外,我國還有其他疫苗也完成了Ⅱ期臨床試驗。
 
6月14日,北京科興中維生物的滅活新冠病毒疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床揭盲,0,14天程序后中和抗體陽轉率均超過90%。
 
6月16日,國藥集團中國生物武漢所新冠滅活疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床揭盲,0,28天程序接種兩劑后中和抗體陽轉率達100%。
 
在全球疫苗競賽的最終沖刺階段,疫苗的安全有效是研發生產的核心。目前的康希諾臨床試驗研究結果為該疫苗提供了積極前景,但距離該疫苗上市還有很多工作要做。經過科學嚴謹的驗證,才能評判一支疫苗的有效性,而只有真正有保護作用的疫苗問世,才有可能成為解決新冠肺炎疫情的途徑。
 
在今年全國兩會期間,全國政協委員、康希諾生物首席科學家朱濤博士提出,希望國家聯控機制能夠統一組織,希望藥監部門、海關等多個部門進行協同,把疫苗協調起來,參與到國際臨床研究當中。因為涉及到很多協調申報方、研究者、CRO、分析實驗室,臨床所在各國、包括藥店等都要對接,這是需要行業統一來思考的問題。
 
I 另外還有兩大疫苗也公布了最新進展:
牛津大學/阿斯利康:沒有早期安全隱患,產生“強烈的”免疫反應
 
根據牛津大學官網的消息,牛津大學疫苗小組在《柳葉刀》上發表的I / II期試驗結果表明,沒有早期安全隱患,并且在免疫系統的兩個部分均引起了強烈的免疫反應。
 
疫苗在接種后14天內引起T細胞反應(可攻擊SARS-CoV-2病毒感染的白細胞),在28天內引起抗體反應(抗體能夠中和該病毒,使病毒在最初感染時不會感染細胞)。
 
在研究期間,接受疫苗的參與者具有可檢測到的中和抗體,研究人員認為這對保護很重要,并且在加強劑量后這些反應最為強烈,100%的參與者的血液具有對抗冠狀病毒的中和活性。研究這種疫苗的下一步是確認它能有效預防SARS-CoV-2感染。
 
“我們的新冠病毒疫苗的I/II期數據顯示,該疫苗不會導致任何意外反應,并與以前的這類疫苗具有相似的安全性。疫苗接種后觀察到的免疫反應與先前的動物研究表明與針對SARS-CoV-2病毒的保護有關,盡管我們必須繼續進行嚴格的臨床試驗計劃才能在人體中證實這一點。”Pollard教授表示,“我們在10名接受了兩劑疫苗的參與者中看到了最強的免疫反應,這表明這可能是一種接種疫苗的好策略。”
 
這項在英國的I / II期試驗于4月開始,以測試牛津的新冠病毒疫苗ChAdOx1 nCoV-19。該團隊于2020年1月開始致力于開發針對新冠病毒的疫苗。
 
在I / II期試驗期間,該隨機對照試驗已對1000多名年齡在18至55歲之間的健康成人志愿者進行了評估。這些志愿者的一部分(10人)接受了兩劑疫苗。在2020年4月23日至2020年5月21日之間,共有1077名志愿者接受了ChAdOx1 nCoV-19疫苗或安慰劑MenACWY疫苗。沒有與ChAdOx1 nCoV-19相關的嚴重不良健康事件。
 
根據《柳葉刀》發布的內容顯示,研究人員在英國的五個試驗機構中進行了1/2期單盲、隨機對照試驗,該試驗使用的是黑猩猩腺病毒載體疫苗(ChAdOx1 nCoV-19),其表達SARS-CoV-2穗蛋白與腦膜炎球菌結合疫苗相比(MenACWY)作為對照。
 
入組年齡18–55歲,沒有實驗室證實的SARS-CoV-2感染史或COVID-19樣癥狀的健康成年人被隨機分配(1:1)以5×10 10的劑量接受ChAdOx1 nCoV-19病毒顆?;騇enACWY作為單次肌內注射。在五個部位中的兩個部位進行了方案修改,可以在接種疫苗前施用預防性撲熱息痛。
 
分配給非隨機、無盲目的ChAdOx1 nCoV-19初免-加強免疫組的10名參與者接受了兩劑方案,第一劑接種后28天服用了加強疫苗。使用針對三聚體SARS-CoV-2穗狀蛋白的標準化總IgG ELISA,多重復合免疫測定,三種實時SARS-CoV-2中和測定(50%噬斑減少中和測定[PRNT 50 ]),對基線和接種疫苗后的體液反應進行了評估。微量中和試驗[MNA 50,MNA 80和MNA 90]; 和Marburg VN),以及偽病毒中和試驗。使用離體干擾素-γ酶聯免疫斑點測定法評估細胞應答。
 
試驗的主要結果是評估通過有癥狀的病毒學確診的COVID-19病例來評估的功效以及通過發生嚴重不良事件來評估疫苗的安全性。次要結果包括ChAdOx1 nCoV-19的安全性,反應原性和免疫原性,以及針對醫院看護的COVID-19的功效、死亡和針對非秒殺蛋白的血清轉化。該論文報告了有關安全性、反應原性以及細胞和體液免疫反應的初步發現。
 
在2020年4月23日至5月21日期間,共有1077名參與者入選并分配為接受ChAdOx1 nCoV-19(n = 543)或MenACWY(n = 534),其中十名參加了非隨機ChAdOx1 nCoV-19 Prime -助推器組。在ChAdOx1 nCoV-19組中,局部和全身反應更為普遍,而預防性撲熱息痛的使用可減輕許多局部反應和全身反應,包括疼痛,發燒,發冷,肌肉酸痛,頭痛和不適(所有p <0·05)。沒有與ChAdOx1 nCoV-19相關的嚴重不良事件。
 
在ChAdOx1 nCoV-19組中,加標特異的T細胞反應在第14天達到峰值。到第28天時,抗峰值IgG應答上升,并在第二次給藥后增強。加強劑量后,所有參與者均具有中和活性。中和抗體反應與通過ELISA測量的抗體水平高度相關。
 
表明ChAdOx1 nCoV-19顯示出可接受的安全性,并且同源加強抗體反應。研究人員認為,“這些令人鼓舞的結果支持我們正在進行的大規模III期計劃對該候選疫苗的進一步評估,這仍是評估該疫苗保護人們免受COVID-19感染的能力所必需的。”
 
牛津大學正在與總部位于英國的全球生物制藥公司阿斯利康(AstraZeneca)合作,以進一步開發、大規模生產和潛在分銷Covid-19疫苗,并在全球范圍內進行牛津疫苗臨床開發和生產的計劃。政府已撥款8400萬英鎊進一步推動了該項目的發展,以幫助加速疫苗的開發。
 
阿斯利康執行副總裁Mene Pangalos表示,“我們受到I / II期中期數據的鼓舞,該數據顯示AZD1222能夠產生針對SARS-CoV-2的快速抗體和T細胞反應。盡管還有更多工作要做,但今天的數據增加了我們對疫苗將起作用的信心,并使我們能夠繼續進行大規模生產疫苗的計劃,以便在全球范圍內廣泛、公平地獲得疫苗。”
 
牛津大學和阿斯利康正在與世界各地的臨床合作伙伴合作,作為試驗牛津疫苗的全球臨床計劃的一部分。該全球計劃由一項在美國招募30,000名患者的III期臨床試驗,一項兒科研究以及一項已在進行中的中低收入國家(包括巴西和南非)的III期臨床試驗組成。
 
如果后期臨床試驗證明成功,阿斯利康將繼續履行其對廣泛和公平獲得疫苗的承諾。到目前為止,已經與英國、美國、歐洲的IVA、流行病預防聯盟(CEPI)、疫苗聯盟Gavi和印度血清研究所達成了提供超過20億劑疫苗的承諾。

BioNTech/輝瑞:以極低的劑量水平刺激抗體以及T細胞反應
 

 
7月20日,BioNTech和輝瑞(以及復星醫藥)共同合作研發的mRNA新冠疫苗BNT162b1發布了新的進展:在德國進行的1/2期、開放標簽、非隨機、非安慰劑對照、劑量遞增試驗的初步數據。此前,兩家公司已經公布了這款疫苗在美國進行的臨床試驗的初步數據。
 
該試驗是全球基于mRNA的疫苗計劃的一部分。數據可在medrxiv的在線預印服務器上獲得,并且同時正在接受科學的同行評審以發表潛在的數據。
 
初步臨床結果針對的是輝瑞和BioNTech基于BNT162 mRNA的針對SARS-CoV-2,BNT162b1的疫苗計劃中最先進的研究性疫苗。該疫苗候選物是脂質納米顆粒配制的,經核苷修飾的信使RNA,其編碼優化的SARS-CoV-2受體結合域(RBD)抗原??傮w而言,該德國研究的新初步數據支持并擴展了相應的美國BNT162b1試驗的近期公開的早期結果。
 
在德國1/2期臨床試驗中,對BNT162b1的初步數據進行了評估,共有60名18至55歲的健康成年人參加了研究。在這60名參與者中,每個劑量水平的12名受試者(1 µg,10 µg,30 µg和50 µg;總共48名參與者)在第1天和第22天接受了BNT162b1的疫苗接種(每組初次加強免疫組n = 12),從第22天起,對于10 µg和50 µg隊列,n = 11。此外,有12名參與者單次注射60 µg。
 
第二次注射后,疫苗引起高劑量依賴性的SARS-CoV-2中和效價和RBD結合IgG濃度。與一組SARS-CoV-2感染恢復期人類血清相比,第43天SARS-CoV-2中和幾何平均滴度在0.7倍(1微克)至3.2倍(50微克)的范圍內。此外,在以公開可用的SARS-CoV-2序列表示的十六種SARS-CoV-2 RBD變體的組中,并針對新占優勢的D614G菌株,在假病毒中和測定中,接種疫苗的受試者的血清顯示出廣泛的中和活性。
 
此外,德國的初步試驗結果首次證明BNT62b1候選藥物同時誘導了針對SARS-CoV-2 RBD的高水平CD4 +和CD8 + T細胞應答。
 
T細胞反應的強度因受試者而異。T細胞反應在1 µg至50 µg之間沒有明確的劑量水平依賴性,表明在低mRNA劑量水平下可以實現T細胞的刺激和強大的擴增。
 
初免-加強免疫隊列中的所有受試者,除最低劑量水平的兩個受試者外,均具有CD4 + T細胞應答。RBD特異性CD4 + T細胞的細胞因子分析表明,這些細胞的T H 1占主導地位。在測試的36位受試者中,有29位還具有RBD特異性功能性CD8 + T細胞應答,與針對巨細胞病毒(CMV),愛潑斯坦巴爾病毒(EBV)和流感病毒的記憶應答相當。
 
總體而言,數據表明BNT162b1可以安全地管理且具有可管理的耐受性特征。在所有劑量水平上注射BNT162b1后,局部反應和全身事件都是短暫的,通常是輕度至中度,偶有嚴重的流感樣癥狀和注射部位反應(第3級)。所有不良事件都會自發解決,并通過簡單的措施進行處理。沒有嚴重的不良事件(SAE)的報告,也沒有因與疫苗相關的不良事件而停藥。
 
BioNTech聯合創始人ÖzlemTüreci說,“令人鼓舞的是,來自德國研究隊列的BNT162b1數據與我們在美國研究隊列中所見非常一致。初步數據表明,我們的基于mRNA的疫苗能夠以極低的劑量水平刺激抗體以及T細胞反應。我們相信,兩者都可能在有效清除SARS-CoV-2等病原體方面發揮重要作用。”
 
“這些來自德國研究的中期結果與來自美國研究的初步數據相結合,突顯了這種基于mRNA的疫苗方法的潛力,代表了我們在BNT162計劃開發工作中邁出的重要一步。”輝瑞高級副總裁兼疫苗研發主管Kathrin U. Jansen說,“我們將繼續致力于開發有效的疫苗來對抗COVID-19大流行,并將安全放在首位,并期待隨著計劃的進展共享更多數據。”
 
兩家公司稱將使用來自德國和美國1/2期研究的初步數據,以及正在生成的其他臨床前和臨床數據來確定劑量水平,并在多種候選疫苗中進行選擇,以尋求將其發展到預期的大劑量,全球2b / 3期安全性和有效性試驗。該試驗可能涉及多達30,000名健康參與者,并且如果獲得監管部門的批準,預計將于2020年7月下旬開始。
 
BNT162b1候選藥物仍在臨床研究中,目前尚未批準在世界任何地方發行。如果正在進行的研究成功并且候選疫苗獲得監管部門的批準,兩家公司預計到2020年底將生產多達1億劑疫苗,到2021年底可能生產超過13億劑疫苗。在這種情況下,BioNTech和Pfizer將共同合作,在全球范圍內分發潛在的COVID-19疫苗(除中國外,BioNTech與復星醫藥就BNT162開展臨床開發和商業化合作)。
 
該疫苗在中國的臨床試驗剛剛啟動。7月16日,復星醫藥公告該疫苗獲得國家藥品監督管理局臨床試驗批準。7月18日,BioNTech授權給復星的新冠病毒 mRNA 疫苗(BNT162b1)Ⅰ期臨床試驗啟動暨培訓會于7 月18 日在江蘇省泰州中國醫藥城召開,并正在招募志愿者。
 
2020 年3 月,復星醫藥獲德國 BionTech 授權,在中國大陸及港澳臺地區(下同)獨家開發、商業化基于其專有的 mRNA 技術平臺研發的、針對新型冠狀病毒的疫苗產品。該疫苗為預防用生物制品,擬主要用于18 歲及以上人群預防新型冠狀病毒感染。根據 BionTech 最新公開信息顯示,其基于 mRNA 的新型冠狀病毒疫苗在 1/2 期臨床試驗中取得積極結果,其中最先進的兩款基于 mRNA 的候選疫苗BNT162b1和BNT162b2于近期獲得美國 FDA 的快速通道資格(Fast Track designation)。
 
本次I期臨床試驗由江蘇省疾病預防控制中心(江蘇省公共衛生研究院)負責,試驗現場放在泰州中國醫藥城疫苗工程中心,泰州市疾病預防控制中心、泰州市人民醫院等單位共同參與。
 
根據復星醫藥發布的公告稱,該研究計劃招募人數18-55歲,100人;55歲以上,140人。計劃招募18周歲及以上年齡的健康成人、持有江蘇“蘇康碼”或“祥泰碼”綠碼、無疫苗接種過敏史、無新冠肺炎病史或感染史,并能堅持完成12個月的研究隨訪。僅限泰州及周邊常住居民,中國醫藥城周邊居民優先。
 
研究組將根據“新冠疫苗臨床研究預約登記和健康主動申報系統”中的填報內容進行初步篩選,電話通知符合條件的志愿者前來泰州中國醫藥城疫苗工程中心(泰州市醫藥城杏林路28號疫苗工程中心B樓一樓)進行進一步體檢,合格者將入選。
 
“我們將對志愿者進行10次血液樣本采集:接種前一天體檢和接種當天(第1天)、接種后第2天、接種后第8天、接種后第22天、接種后第29天、接種后第43天、接種后第3個月、接種后第6個月和接種后第12個月,共316ml采血量。
 
接種當天、接種后第29天、接種后第43天每次給予1200元營養和交通補貼,其余7次每次給予800元營養和交通補貼(美國同類研究為100美元/次),另外接種后第15天、接種后第36天、接種后第50天三次安全訪視每次給予200元交通補貼。完成全程13次訪視、10次采樣最高可獲得9800元補償。對于體檢不合格者不給予補貼。”
 
 
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